芝加哥反应堆在现实中的原型是芝加哥一号反应堆，是人类制作出的第一台可控裂变反应堆，在HBM中则是获取钚和氚的一种手段。

芝加哥反应堆是以钻孔石墨及其燃料棒，中子源，控制棒变种组成的多方块结构，可通过增殖铀棒或者锂棒来获得钚和氚。

对着石墨块使用手钻可使其变成钻孔石墨，这时可选择在其中右键放入中子源，控制棒或者燃料棒等芝加哥反应堆组件以及铝壳（效果尚不明确），铝壳可以与其他组件同时使用。放入的燃料棒可使用手钻右键查看热量，增殖进度，中子通量，坐标等信息（如下图）或者用螺丝刀右键取出。每次使用螺丝刀提取燃料棒或其他组件都会消耗1点耐久。

中子源会随机向四周放出中子（范围为5格）并给临近的燃料棒提供中子通量，且不需要燃料棒之间有链接，只要在范围内的燃料棒都会收到中子通量。

燃料棒在接受到中子后会产生热量并增加增殖进度，热量会自行减少，但在多个燃料棒中会堆积，若热量超过1000，则反应堆会熔毁，产生爆炸并放出高浓度氡气，同时产生火焰，但是在日常使用中基本上没有熔毁的可能。除非你是故意的然而需注意，装有芝加哥反应堆组件的钻孔石墨可被火焰点燃并烧毁，因此如果不及时灭火，可能导致大量核燃料的损失。

中子除了在平面扩散，同时也会向上向下扩散。不过最好别把反应堆纵向堆叠，因为这样的设计极易发生爆炸。

此外，激活的风扇可用于辅助散热。

在铀燃料棒的增殖进度达到49000-50000之间时会变成芝加哥反应堆增殖铀棒，到达50000则会变成钚棒，锂棒到达30000后转变为氚单元，这时可使用螺丝刀右键取出。（注意：在转化完成前取出会导致增殖进度重置）

控制棒可以限制中子的通过，右键调整状态，当顶部为亮色时为开启并限制中子通过，反之则不限制中子通过，探测/控制棒则可以通过高科技拆弹装置调整中子通过的数量，默认为10，最小为1，当大于设定数值时则会开启并限制中子通过。

插入器方块可用于向方向合适的钻孔石墨中插入新的燃料棒，并挤出先前放入的燃料棒，可用于芝加哥反应堆自动化。

正在运行的芝加哥反应堆会散布大量辐射，可以通过用混凝土将石墨块四周包起来来避免辐射向四周扩散，使用时请注意。